靶向肿瘤新生血管的经典之选——重组人血管内皮抑制素的身份、研发、现状与未来
重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的经典肿瘤新生血管靶向抑制剂，核心源于天然鼠源内皮抑素，经罗永章团队结构改造，解决了原药半衰期短、产量低的痛点，长效产品“恩度”率先于我国上市，目前国内一线获批用于晚期非小细胞肺癌联合放/化疗，还覆盖晚期恶性胸腹腔积液适应症，可抑制血管新生切断肿瘤营养，辅助降耐药、增疗效。
肿瘤是人类健康面临的重大威胁之一,其生长和转移离不开新生血管的持续滋养——若能切断这一“生命通道”，肿瘤细胞便会因缺乏氧气和营养而“枯萎凋亡”，这种“抗血管生成治疗”的理念，最早由美国学者福尔克曼（Judah Folkman）于1971年提出，开启了肿瘤治疗的全新篇章，而在中国，重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度®） 正是践行这一理念的首个国产、具有自主知识产权的抗血管生成大分子药物，被誉为“中国肿瘤血管靶向治疗的里程碑”。
从“天然发现”到“自主改造”：恩度的研发突破
血管内皮抑制素（Endostatin）最初并非人工合成——1997年，美国哈佛大学的研究团队从小鼠血管内皮瘤细胞的培养上清中分离出一种由胶原蛋白XVIII C端184个氨基酸组成的蛋白质，它能特异性地抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而阻断肿瘤新生血管，这就是“天然血管内皮抑制素”，但天然蛋白存在生产难度大、纯度低、半衰期短（仅2小时左右）等问题，难以大规模临床应用。
面对这一困境,中国科学院上海药物研究所的罗永章教授团队迎难而上：他们通过基因工程技术，对天然血管内皮抑制素进行了N端9个氨基酸的缺失突变和His标签的融合修饰，成功构建了重组人血管内皮抑制素，这一改造带来了三大核心优势：一是大幅提高了蛋白的表达量和稳定性，使其可在大肠杆菌中高效、低成本地工业化生产；二是延长了半衰期（可至6～10小时），降低了患者的给药频率；三是保留甚至增强了天然蛋白的抗血管生成活性，同时His标签的引入也为后续的质量控制和纯化提供了便利，2005年9月，恩度®获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为全球首个获批上市的重组人血管内皮抑制素。
从“单药探索”到“联合主流”：恩度的临床应用现状
恩度®上市之初，主要用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗——2006年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）子刊《新英格兰医学杂志·中文版》及后续《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）的临床研究数据显示，恩度®联合长春瑞滨和顺铂（NP方案）治疗晚期NSCLC，可将患者的客观缓解率（ORR）从19.5%提升至35.4%，中位无进展生存期（PFS）从3.6个月延长至6.2个月，中位总生存期（OS）从9.9个月延长至14.9个月，且不良反应轻微（主要为轻度发热、乏力等），未出现贝伐珠单抗等其他抗血管生成药物常见的高血压、蛋白尿、出血等严重不良反应。
随着临床研究的深入,恩度®的应用范围不断拓展：在小细胞肺癌（SCLC）、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种实体瘤中，均显示出良好的抗肿瘤活性；在给药方式上，除了传统的静脉滴注，恩度®还探索出了胸腔/腹腔灌注、动脉栓塞化疗（TACE）联合局部注射、瘤内注射等多种给药途径，尤其在恶性胸腔积液、腹腔积液等肿瘤并发症的治疗中，取得了显著的疗效——胸腔灌注恩度®可有效控制恶性胸水的生长，缓解患者的呼吸困难症状，提高生活质量。
恩度®与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）、靶向药物、放疗、化疗等多种治疗手段的联合应用，也成为近年来的研究热点，研究表明，恩度®可通过抑制肿瘤新生血管的形成，改善肿瘤微环境的“免疫抑制状态”（如减少调节性T细胞、髓源性抑制细胞的浸润，增加效应性T细胞的浸润），从而增强免疫治疗的疗效；与靶向药物联合应用时，可延缓靶向药物的耐药时间；与放疗联合应用时，可通过“血管正常化”效应，增加放疗区域的氧气供应，提高放疗的敏感性。
从“剂型优化”到“靶点拓展”：恩度的未来发展方向
尽管恩度®在临床应用中取得了显著的成绩，但仍存在一些不足：如半衰期相对较短，仍需每日静脉滴注（连续14天，休息7天为一个周期），患者的治疗依从性有待提高；作用靶点相对单一（主要靶向胶原蛋白XVIII和整合素αvβ3等），对部分肿瘤的疗效有限；质量控制标准仍需进一步完善。
针对这些问题,国内外的研究团队正在开展一系列的研究工作，以期进一步优化恩度®的性能：
- 剂型优化：研发长效制剂（如聚乙二醇（PEG）化修饰、脂质体包裹、微球/微囊制剂等），延长药物的半衰期，降低给药频率；研发口服制剂、透皮制剂等，提高患者的治疗依从性。
- 靶点拓展：通过基因工程技术，对恩度®进行进一步的改造，使其能够同时靶向多个肿瘤新生血管相关的靶点（如VEGF、bFGF、PDGF等），增强药物的抗血管生成活性；研发双特异性抗体或融合蛋白，将恩度®与免疫检查点抑制剂、靶向药物等连接起来，实现“精准靶向+免疫调节”的协同治疗。
- 生物标志物探索：寻找能够预测恩度®疗效的生物标志物（如血清中胶原蛋白XVIII的片段水平、整合素αvβ3的表达水平、肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况等），实现“个体化治疗”，提高药物的疗效和安全性。
重组人血管内皮抑制素（恩度®）的研发和上市，不仅填补了中国国产抗血管生成大分子药物的空白，也为全球肿瘤患者提供了一种新的、安全有效的治疗选择，经过近20年的临床应用和研究，恩度®的应用范围不断拓展，联合治疗方案不断优化，已成为中国肿瘤治疗领域的“经典之选”，随着剂型优化、靶点拓展、生物标志物探索等研究工作的不断深入，恩度®有望在肿瘤治疗中发挥更大的作用，为更多的肿瘤患者带来希望。
